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Dossier Diagnostic prénatal (ISET — ANR/INSERM/AP-HP/Université Paris-V/Metagenex)

Résumé / Abstract

Le dépistage du risque de la trisomie 21 en deux étapes (sérologique + échographique) est offert en France à toutes les femmes enceintes. Il conduit à proposer aux femmes « positives » (ou « à risque ») un diagnostic invasif (amniocentèse) qui induit environ 1% de fausses couches. Au moins 98% des 500 à 700 fœtus ainsi « perdus » chaque année sont indemnes d’anomalie chromosomique. Le CIANE s’intéresse depuis 2003 aux améliorations de ce dépistage permettant de réduire le taux d’amniocentèse ainsi qu’aux recherches susceptibles de remplacer cette intervention anxiogène par un test non-invasif. Une technique d’enrichissement par la taille (ISET) et d’analyse génétique des rares cellules fœtales circulant dans le sang maternel a été développée avec succès par l’équipe Inserm U807 dirigée par le Prof. Patrizia Paterlini-Bréchot. Le test ISET a déjà été validé cliniquement (phase III) pour le diagnostic prénatal (DPN) non-invasif de l’amyotrophie spinale (SMA) et de la mucoviscidose, mais sa diffusion aux familles à risque a été entravée. La validation clinique du même test pour le DPN de la trisomie 21 avait fait l’objet d’un projet soutenu en 2006 par l’Agence nationale de la recherche, mais bloqué par un litige survenu entre les institutions publiques propriétaires des brevets ISET et leur partenaire industriel Metagenex, qui laisse commercialiser un test ISET non validé pour le cancer par le laboratoire Lavergne à Paris. Aujourd’hui, le CIANE met tout en œuvre pour que la validation clinique du test pour le DPN non-invasif de la T21 soit menée à son terme et que les tests déjà validés soient mis à la disposition des parents en remplacement des méthodes invasives.

EN: The screening of pregnancies at risk for Down syndrome is currently based on two steps (serum markers + ultrasound examination) and is proposed to all women in France. Women considered ‘at risk’ are offered invasive diagnostics (amniocentesis and chorionic-villous sampling) that produce a 1-2% miscarriage rate. Thus, out of 850,000 birth, 500 to 700 fetuses, mostly unaffected, are lost every year. Since 2003 the CIANE coalition has been supporting research work aimed at reducing the rate of invasive tests or development and implementation of non-invasive methods. An innovative process (ISET) able to enrich from maternal blood the very rare circulating fetal trophoblastic cells has been successfully developed by the U807 team of INSERM directed by Prof. Patrizia Paterlini-Bréchot. The ISET test has already been (phase-III) clinically validated for the prenatal diagnosis of spinal muscular atrophy (SMA) and for cystic fibrosis, but its distribution to parents of risk groups has been impeded. The protocol for clinical validation of the same test applied to non-invasive prenatal diagnosis of Down syndrome had been funded in 2006 by the French national research agency (ANR), but it was then stopped by the industrial partner of the protocol, Metagenex. Today CIANE is trying its best to bring this affair into a public debate so that the clinical validation of the non-invasive prenatal diagnosis of Down syndrome may be successfully resumed, and clinically-validated tests be put at the disposal of parents in replacement of invasive methods. ... (Read paper)

DE: Die Untersuchung von Schwangerschaften, welche ein erhoehtes Risiko fuer Downsyndrom aufweisen, basiert zur Zeit auf zwei Schritten (Serum Parameter und Ultraschalluntersuchung) und wird in Frankreich allen Frauen angeboten. Den Frauen, fuer die das erhoehte Risiko bestaetigt wird, wird vorgeschlagen einen invasiven Diagnose Test (Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie) durchzufuehren, welcher ein 1 bis 2% iges Risiko der Fehlgeburt traegt. So werden jaehrlich von insgesamt 850.000 Geburten, 500 bis 700 Foeten, welche meist nicht beeintraechtigt sind, verloren. Seit 2003 unterstuetzt die CIANE Koalition Forschung die darauf gerichtet ist die Zahl der durchgefuehrten invasiven Diagnose Tests zu reduzieren oder durch nicht-invasive Tests zu ersetzen. Ein innovativer Zellisolierungsprozess (ISET), der in der Lage ist die raren, im muetterlichen Blut zirkulierenden foetalen Zellen (Trophoblasten) anzureichern, wurde erfolgreich von der INSERM Abteilung U807, unter der Leitung von Prof. Patrizia Paterlini-Bréchot, entwickelt. Die ISET Methode wurde fuer die nicht-invasive Praenataldiagnostik von spinalem Muskelschwund und von Mukoviszidose klinisch geprueft und bestaetigt (Phase III; Eltern dieser Risikogruppen jedoch wird die Nutzung dieses Tests erschwert. Die klinische Bestaetigung des ISET Tests fuer die nicht-invasive Diagnose von Downsyndrom war in einem Projekt beabsichtigt worden, welches in 2006 von der franzoesischen nationalen Forschungsbehoerde (ANR) finanziert worden war. Durch einen Konflikt zwischen den oeffentlichen Institutionen denen die ISET Patente gehoeren und deren industriellem Partner, Metagenex, wurde das Projekt jedoch zum Erliegen gebracht, da Metagenex die Kommerzialisierung eines nicht-geprueften ISET Krebstests erlaubte. CIANE vesucht heute alles um diesen traurigen Stand der Dinge an die Oeffentlichkeit zu bringen, so dass die klinische Bestaetigung des nicht-invasiven praenatalen Diagnose Tests fuer Downsyndrom wieder aufgenommen werden kann und dass Eltern die klinisch geprueften Tests anstelle invasiver Methoden angebieten werden koennen.

Principales étapes

Le CIANE défend le droit des usagers à l’information médicale, au consentement éclairé, et à la prise en compte de leurs exigences, garants d’une réelle liberté de choix lors des décisions médicales les concernant personnellement dans le domaine de la périnatalité. Dans ce contexte, il suit avec beaucoup d’attention les travaux de recherche visant à une évolution du dépistage anténatal des maladies chromosomiques et génétiques. Actuellement, les méthodes employées conduisent à un très fort taux d’amniocentèses (11% des grossesses) qui entraînent des risques de fausse couche (voir article Les Enjeux du Dépistage Anténatal Dépistage de la Trisomie 21).

Le CIANE a fait le point sur l’expérimentation menée dans les Yvelines par mesure échographique de la clarté nucale et mesure des marqueurs sériques maternels au 1er trimestre de la grossesse (voir publication de Rozenberg, Bussières et collègues dans Gynécologie Obstétrique et Fertilité, 2007). Deux membres de cette équipe ont animé un atelier sur ce thème aux États généraux de la naissance (22-24 sept. 2006, voir la transcription complète). Par la suite, des représentants du CIANE ont participé aux travaux du groupe de la Haute autorité de santé (HAS) qui a publié une recommandation en santé publique évaluant l’opportunité de modifier la stratégie de dépistage prénatal de la trisomie 21 en France, à la demande conjointe de la DGS, du CNGOF et du CIANE (voir compte-rendu et liens).

Parallèlement, dès 2003 le CIANE avait pris connaissance d'un programme mené par l’unité INSERM U807, sous la direction de Pr. Patrizia Paterlini-Bréchot, en partenariat avec l’Université Paris-V, l’AP-Hôpitaux de Paris et la société Metagenex. Basée sur l’analyse moléculaire des cellules fœtales circulantes isolées par le procédé ISET, cette méthode permettrait de réaliser un diagnostic prénatal par simple prélèvement sanguin. Elle est porteuse d’un espoir tangible de limiter l’inflation d’actes invasifs, et par conséquent de réduire significativement le nombre de fausses couches iatrogènes. Le soutien à ce projet a été affirmé par le CIANE, à l'occasion des premiers États généraux de la naissance en juin 2003 : voir le 20e point de sa plateforme de propositions). En novembre 2003, le Collectif interassociatif sur la santé (CISS) a lui aussi validé en plénière une plateforme de propositions en 58 points présentée en 2005 aux États généraux de la douleur. La proposition n° 35 concernait le soutien aux recherches sur un diagnostic prénatal non-invasif qui permettrait de réduire le stress des femmes soumises aux diagnostics invasifs actuels (amniocentèse et autres) et à leur grande souffrance en cas de fausse couche induite.

En 2006, le projet « Validation d'une technique innovante pour le diagnostic prénatal non-invasif de la trisomie 21 », soumis par l’unité INSERM U807 et ses partenaires, a obtenu un financement de 600 K€ l’Agence nationale de la recherche (ANR), dans le cadre de son programme RIB.

L'intérêt de ce programme de recherche justifiait un suivi attentif par le CIANE de ce dossier qui fait aujourd'hui l'objet d'une bataille juridique. Au-delà des problèmes éthiques que peut poser l'exploitation commerciale, en cancérologie, d'une technique n'ayant pas encore été validée et pour laquelle existeraient encore de nombreux faux positifs, cette controverse mettait en péril le projet dont le financement avait été accepté par l’ANR. Depuis le 6 juin 2007, le CIANE interpelle les autorités de tutelle sur ce problème particulier jusqu'ici passé sous silence dans la presse. Malheureusement, les interventions du Collectif n'ont pas permis de sauver le projet qui a été annulé par l'ANR en décembre 2008.

Malgré ces difficultés, le 30 décembre 2007, la première étude de validation clinique de la méthode ISET appliquée au diagnostic prénatal de l’amyotrophie spinale (SMA) a été terminée avec succès. Toutefois, les chercheurs n’ont pas obtenu le feu vert pour demander les financements permettant de proposer le test validé aux familles à risque d’avoir un enfant atteint. Saisi par des futurs parents scandalisés par le refus qui leur est opposé de bénéficier de ce diagnostic prénatal (voir leur collectif), le CIANE exige que tout soit mis en œuvre pour lever ce blocage.

Fin 2008, le projet « Validation d’une méthode non-invasive de Diagnostic Prénatal de la Trisomie 21 par analyse génétique des cellules trophoblastiques circulantes » a été soumis par Pr. Patrizia Paterlini-Bréchot (INSERM U807) au Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC), avec un volet de comparaison entre la méthode ISET et le séquençage à haut débit de l’ADN fœtal libre dans le sang maternel.

En janvier 2009, la méthode ISET appliquée au diagnostic prénatal non-invasif de la mucoviscidose a été validée.

En l'absence de réponse à sa lettre ouverte à Mme la Ministre de la santé (3 mars 2009) le CIANE a ouvert une enquête et interpellé le Président de la République par lettre ouverte le 16 avril 2009. Le CIANE a demandé au Prof. Yves Ville de soutenir cette démarche, le 21 avril 2009 (voir lettre). Ces lettres sont à ce jour restées sans réponse, et fin juin 2009 nous avons appris que le projet de validation clinique du test ISET pour le diagnostic prénatal de la trisomie 21 avait été refusé par le PHRC pour des raisons qui restent à élucider. Parallèlement, les dirigeants de Metagenex qui avaient engagé une procédure judiciaire à l'encontre de Pr. Paterlini-Bréchot pour « gestion de fait et abus de biens sociaux » ont été déboutés de leur plainte le 9 juillet 2009. (Ce dossier n'est pas documenté ici.)

Ce dossier a été présenté le 22 juin 2009 à la Commission nationale de la naissance (CNN), voir diaporama.

L'objet de cette page est de fournir tous les éléments permettant de discerner les enjeux de ce dossier — sans léser aucune partie — afin de poursuivre l'action pour un déblocage des activités de recherche et de mise à disposition des produits de cette recherche.

2 juillet 2008

Sur la page d'accueil du site de Metagenex :

A l'issue d'une médiation demandée par les Ministres chargés de la santé et de la recherche, les Institutions de recherche - l'Inserm, L'assistance Publique - Hôpitaux de Paris et l'Université René Descartes - Paris 5 - et la société Metagenex sont parvenues a un accord au terme duquel a été concédé à Metagenex un contrat de licence mondial et exclusif pour l'exploitation du procédé ISET dans le domaine du cancer et du diagnostic prénatal. La conclusion de cet accord met fin aux différends entre les Parties.

Le dispositif ISET-Oncologie (Isolation by Size of Epithelial Tumor cells, le terme Oncologie se référant à la pathologie qu’il est censé détecter) permet, grâce à une méthode de filtration d’un échantillon de quelques millilitres de sang à travers des pores de diamètre défini, d‘isoler un très petit nombre de cellules dont la taille est supérieure à celle des populations cellulaires normales, puis de les analyser. Ce dispositif ne fournit pas directement le diagnostic, la caractérisation des cellules éventuellement isolées doit être faite par un cytopathologiste qui engage sa responsabilité. La machine ne fait pas le diagnostic, elle ne fait que le rendre possible. Cette détection ouvrirait des perspectives d’identification plus précoce de certains cancers métastatiques. L'appareil de filtration permet aussi la détection de cellules fœtales circulant dans le sang maternel. Des applications de diagnostic prénatal sont attendues : diagnostic de maladies chromosomiques (trisomie 21) et génétiques (mucoviscidose).

(Note extraite de l'avis du CCNE, 13/9/2007)

Voir les blogs :

et le site pour une participation citoyenne au soutien financier :

Courriers et articles de presse

Analyses du dossier

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